지난해 11월 18일 국회는 ‘한미약품의 올리타정 임상시험 결과 은폐 의혹과 식품의약품안전처 등의 신약 임상시험 관리감독 부실 및 부작용 보고 후 늑장대응'에 의혹을 제기하며 감사원에 감사를 요구했다.
한미약품의 올리타정(Olita)은 기존의 항암제 치료에 대해 내성이 발생하여 더 이상 항암효과를 기대하지 못하게 된 말기 폐암환자에게도 암세포 성장에 관여하는 유전자 돌연변이를 선택적으로 억제하여 항암효과를 나타내는 폐암 치료 신약으로, 안전성과 유효성을 증명하기 위한 임상시험을 중앙보훈병원에 의뢰했다.
중앙보훈병원은 2015년 3월 12일 한미약품의 의뢰를 받아 올리타정에 대한 임상시험 용역계약을 체결하고 병원 혈액종양내과 소속 전문의 A를 시험책임자로 지정하여 해당 임상시험을 수행했다.
보훈병원 시험책임자 A는 그해 5월 15일 폐암환자 B(65세 남성, 폐선암 제4기 확진)의 동의하에 임상시험을 진행했고, 시험 진행 과정에서 SJS(스티븐스존슨 증후군), 폐렴 등 2개 중대이상반응이 발생, 같은 해 7월 4일 사망했다.
병원측 '폐암에 따른 병사'로 판단
시험책임자, 처리과정 문의하는데 그쳐
시험책임자 A는 사망의 직접적인 원인을 ‘폐암에 따른 병사’로 판단했다. A는 폐렴 악화에 따른 급성호흡기증후군으로 사망하였기 때문에 SJS가 사망의 직접적인 원인은 아니라는 사유로 중대이상반응(SAE)으로 평가하지 않았고, 중대이상반응(SAE) 보고도 하지 않았다.
다만 B의 사망과 SJS 발생 사실을 수탁기관의 모니터에게 알려서 SJS에 대하여 어떻게 처리할 것인지를 문의했고, 모니터는 이를 한미약품 측에 전했다. 한미약품에서는‘시험대상자는 질병진행(PD)으로 인한 시험중단이므로 심사위원회(IRB)는 보고하지 않고 eCRF상에만 기록을 남기는 것으로 진행 부탁한다’고 모니터에게 이메일로 회신했다.
이후 과정에서 시험책임자 A, 모니터, 한미약품 측의 진술 내용이 다소 엇갈리는 부분은 있으나, 결과적으로 한미약품이 식약처에 약물이상반응(SUSAR) 보고를 한 2016년 9월 1일까지는 14개월의 시간이 걸렸다.
그런데 임상시험 의뢰자인 한미약품은 2015년 7월 6일 모니터로부터 시험대상자인 B의 사망사실과 SJS 발생사실에 관한 이메일을 전달받았을 때 15일(중대하고 예상하지 못한 이상약물반응의 경우) 이내에 식약처장에게 보고하여야 했다.
관리기준 제8호 나목 1) 및 머목 3)에 의뢰자는 임상시험과 관련한 의뢰자의 업무의 전부 또는 일부를 수탁기관에 위탁할 수 있으나, 임상시험자료의 품질과 정확성에 대한 관리책임을 지며 모니터링이 제대로 이루어지는지 확인하도록 되어 있다. 따라서 수탁기관의 모니터가 eCRF의 입력내용과 근거문서(의무기록지 등)의 내용이 일치하는지 확인하고 eCRF의 오류 및 누락사항에 대하여 시험자에게 통보하여야 했으며, 한미약품은 임상시험 모니터링이 제대로 이루어지는지 확인하는 등 임상시험자료의 품질과 정확성에 대한 관리ㆍ감독을 제대로 하여야 했다.
또 관리기준 제8호 머목 4)에 따르면 모니터는 증례기록서, 근거문서, 그 밖의 임상시험 관련 문서의 정확성·완전성·상호일치 여부, 증례기록서의 오류·누락에 관하여 시험자에게 통보하였는지 여부 등을 확인하여 임상시험이 적절히 실시되고 있는지와 관련 사항의 기록 유무를 확인하도록 돼 있다.
그리고 시험책임자는 의약품 등의 안전에 관한 규칙 제30조 제1항 관련 관리기준 제7호 카목 1)에 따라 모든 중대한 이상반응(임상시험 계획서나 임상시험자 자료집에서 즉시 보고하지 않아도 된다고 정한 것은 제외)을 임상시험 계획서에 정한 기간 내에 의뢰자에게 보고하도록 되어 있다. 또 임상시험기간 중 중대한 이상반응·약물이상반응이 발생한 경우 시험책임자는 의뢰자(한미약품)에게 24시간 이내에 전화, 이메일, 팩시밀리로 보고해야 하며, 중대한 이상반응 발생 후 5일 이내에 문서로 상세한 내용이 포함된 추가 보고를 하도록 돼 있다.
그런데 시험책임자 A는 2015년 6월 15일 당시 시험대상자(B)가 입원 후 폐암의 진행과 동반된 폐렴이 급격히 악화되고 있어 이에 대한 조치가 우선이라고 판단하고 그 조치를 하는 데 집중하다가 SJS 발생에 관한 중대이상반응(SAE) 보고를 간과하였다고 하면서 결국 시험대상자 B가 폐렴 악화에 따른 급성호흡기증후군으로 사망하였기 때문에 SJS가 사망의 직접적인 원인이 아니라는 사유로 중대이상반응(SAE) 보고의 필요성에 대해 주의 깊게 살피지 못하였다고 주장한다.
시험책임자 A는 당초의 피부 병변인 반구진성 발진(maculopapules)의 악화라고만 생각했으며, SJS의 중대성에 대해서는 위와 같은 사유로 간과하했지만 조직학적 병변이 확인된 데 대해 수탁기관과 처리방향을 논의할 필요가 있다고 생각해 시험대상자의 사망사실, SJS 발생사실을 어떻게 처리할 것인지만을 문의했다. 한미약품 측의 회신에 SJS에 관한 특별한 언급이 없자 A는 중대이상반응(SAE) 보고를 하지 않고 그대로 두었다.
그러나 관리기준 제2호 타목 및 하목에 따르면 ‘중대한 이상반응’은 임상시험용 의약품의 임의 용량에서 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 증후, 증상, 질병(해당 임상시험용 의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아님) 중 사망 또는 생명에 대한 위험이 발생, 입원 또는 입원기간의 연장, 영구적이거나 중대한 장애 및 기능 저하 초래, 태아에게 기형 또는 이상 초래, 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생한 사례로 정의하고 있다.
한미약품, 식약처 보고까지 14개월 걸린 이유는?
이상약물반응 시 15일 이내 보고 했어야
따라서 SJS의 경우 사망률이 높은 중증 피부이상반응이므로, 시험대상자의 사망원인과 직접적인 관련성이 없더라도 임상시험용 의약품을 복용한 시험대상자에게 SJS가 발생했을 때에는 중대이상반응(SAE) 보고를 하여야 했다.
또한 관리기준 제7호 카목 1) 및 임상시험 계획서 '이상반응의 보고 규정'에 따르면 시험책임자가 중대이상반응을 의뢰자 또는 담당 모니터에게 보고하도록 되어 있으므로 수탁기관에 처리방향에 대해 문의할 것이 아니라 시험책임자 A 자신이 판단하여 SJS 발생에 관한 중대이상반응(SAE) 보고를 하여야 했다. 그리고 시험대상자의 급격한 폐렴 악화에 대한 조치에 집중하는 동안에는 SJS 발생에 관한 중대이상반응(SAE) 보고를 간과하였다고 하더라도 시험대상자가 사망한 후에는 곧바로 중대이상반응(SAE) 보고를 했어야 했다.
그런데도 시험책임자 A는 2016년 8월 19일 모니터로부터 SJS 발생 관련 중대이상반응(SAE) 보고를 진행하는 것에 대한 한미약품의 의견을 전달받은 후 나흘 후 SJS에 대한 중대이상반응(SAE) 보고서를 제출했다.
한미약품은 2015년 7월 6일 담당자가 모니터로부터 SJS 발생 사실을 알리는 이메일을 전달받았을 때 중대이상반응(SAE)이 발생한 것을 알게 된 것이므로 15일 이내에 식약처에 보고하여야 했는데도 약 14개월이 지나서야 보고한 것이므로 관리기준 제8호 러목을 위반한 것이다.
이에 대하여 한미약품은 시험대상자 사망 당시 SJS에 대해 내부 보고 및 논의가 이루어지지 못해 시험책임자 A에게 구체적인 정보를 확인하는 등의 적절한 조치를 하지 못했던 점은 인정하나 은폐하지는 않았다고 진술하고 있다.
또한 의뢰한 중앙보훈병원에 워크시트와 eCRF에 SJS 발생 사실을 정확하게 기록하도록 하는 등의 모니터링 업무를 제대로 수행하지 않았으므로 관리기준 제8호 머목 4)를 위반한 것이며, 이와 같은 수탁기관 모니터의 위반행위에 대해서는 관리기준 제8호 나목 1)에 따라 모니터링 업무를 위탁한 한미약품이 관리책임을 지도록 돼 있다.
다만 식약처는 시험책임자 A가 의사로서의 의학적 판단에 따라 당초 ‘약물과 관련 있는 폐렴(pneumonitis)’에서 ‘(폐암)질병진행으로 인한 폐렴(pneumonia)’으로 진단 소견을 변경하고 중대이상반응(SAE) 평가 보고를 철회하는 경우에는 관련 규정 위반이 아니라는 의견을 제시하였다.
따라서 시험책임자와 한미약품이 서로 공모하여 중대이상반응(SAE) 보고를 철회한 것인지 여부는 확인되지 않았다.
식약처는 의뢰자로부터 약물이상반응(SUSAR) 보고를 받았을 때 “임상시험 점검 기본계획”에 따라 사망사례의 경우 보고 내용을 검토하여 임상시험용 의약품과 관련성이 있고 관련 규정 준수 여부 등을 확인할 필요가 있는 사례에 대해 실태조사를 실시했다.
중앙보훈병원의 SJS 보고 사항에서는 시험책임자와 한미약품이 SJS 발생 사실을 각각 2015년 6월 29일과 7월 6일 알게 되었으나 14개월이 지난 후에 보고하여 각각 “경고”의 행정처분에 해당되며 고의로 지연 보고하였는지 여부를 행정조사로 밝히기에는 한계가 있음을 확인하고, 이번 사건이 약사법 위반의 법적 한계로 인해 입건·수사가 불가능하며 관련 법령 등의 개정의 필요하다고 밝혔다.
식약처는 약사법 벌칙 조항의 적용범위가 불분명해 더이상 수사가 진전되지 못하고 ‘경고’ 처분에 그칠 수밖에 없는 이유를 행정처분만으로는 보고 의무 규정에 대한 실효성이 미흡한 실정이라고 보고, 약물이상반응(SUSAR) 등의 ‘은폐’ 또는 ‘고의성 있는 지연 보고’ 등에 대해서는 엄격하게 처벌할 수 있는 벌칙 조항을 마련 신설하는 약사법 개정을 조속히 추진하겠다는 의견을 밝혔다.
